Vai Trò Của Thượng Di Truyền Đối Với Quá Trình Sinh Tinh Và Những Yếu Tố Ảnh Hưởng Ở Nam Giới

---

Thượng di truyền (epigenetics) là lĩnh vực nghiên cứu các thay đổi trong biểu hiện gen mà không làm thay đổi trình tự ADN. Trong sinh sản nam, các cơ chế thượng di truyền đóng vai trò thiết yếu để đảm bảo quá trình sinh tinh (spermatogenesis) diễn ra bình thường và tinh trùng trưởng thành mang thông tin di truyền ổn định, sẵn sàng thụ tinh và phát triển phôi khỏe mạnh. Sự rối loạn các cơ chế này không chỉ gây vô sinh mà còn ảnh hưởng đến sức khỏe thế hệ sau.

1. Cơ chế thượng di truyền trong sinh tinh

Các cơ chế thượng di truyền chính gồm:

• Methyl hóa ADN (DNA methylation): Gắn nhóm methyl (-CH₃) vào cytosine tại các vị trí CpG, làm thay đổi khả năng phiên mã của gen. Trong sinh tinh, methyl hóa ADN giúp “tắt” những gen không cần thiết ở từng giai đoạn và “bật” những gen quan trọng cho sự phát triển tinh bào.
• Biến đổi histone (histone modification): Histone là protein quấn quanh ADN để tạo thành nhiễm sắc chất. Quá trình acetyl hóa, methyl hóa hoặc ubiquitin hóa histone quyết định mức độ đóng/mở của cấu trúc nhiễm sắc chất, từ đó ảnh hưởng đến hoạt động gen.
• RNA không mã hóa (non-coding RNA): Gồm microRNA (miRNA), piwi-interacting RNA (piRNA) và long non-coding RNA (lncRNA). Những phân tử này điều hòa dịch mã và bảo vệ bộ gen tinh trùng khỏi các yếu tố gây đột biến.

Theo nghiên cứu của Hammoud và cộng sự (2009) công bố trên Nature, bộ gen tinh trùng có mẫu hình methyl hóa ADN đặc trưng, đảm bảo tắt các gen soma (liên quan đến tế bào cơ thể) và kích hoạt các gen phát triển phôi.

2. Vai trò của thượng di truyền trong các giai đoạn sinh tinh

Sinh tinh trải qua ba giai đoạn: tăng sinh tinh nguyên bào (spermatogonial proliferation), giảm phân (meiosis) và biệt hóa tinh tử thành tinh trùng trưởng thành (spermiogenesis).

• Giai đoạn tăng sinh: Methyl hóa ADN giữ vai trò duy trì “bộ nhớ tế bào” để tinh nguyên bào phân chia mà không biến đổi thành loại tế bào khác.
• Giai đoạn giảm phân: Biến đổi histone điều khiển tái tổ chức nhiễm sắc chất, đảm bảo sự tái tổ hợp và phân ly nhiễm sắc thể chính xác.
• Giai đoạn biệt hóa: Quá trình thay thế phần lớn histone bằng protamine giúp ADN cô đặc tối đa, bảo vệ vật chất di truyền khi tinh trùng di chuyển.

Bất thường trong các bước này có thể gây loạn sản tinh hoàn (testicular dysgenesis), rối loạn sinh tinh hoặc tạo ra tinh trùng bất thường hình thái, chức năng.

3. Những yếu tố ảnh hưởng đến thượng di truyền ở nam giới

3.1. Yếu tố môi trường

Tiếp xúc hóa chất, thuốc trừ sâu, kim loại nặng có thể thay đổi mẫu hình methyl hóa ADN tinh trùng. Theo nghiên cứu của Marques và cộng sự (2011) công bố trên PLoS ONE, nam giới tiếp xúc nhiều với bisphenol A (BPA) có mức methyl hóa bất thường ở các gen liên quan đến phát triển phôi.

3.2. Chế độ dinh dưỡng

Thiếu folate, vitamin B12 và các chất cho nhóm methyl (methyl donors) có thể làm giảm methyl hóa ADN. Nghiên cứu của Lambrot và cộng sự (2013) trên Nature Communications cho thấy chế độ ăn nghèo folate ở chuột đực gây thay đổi methyl hóa ở hơn 300 gen trong tinh trùng.

3.3. Lối sống

Hút thuốc lá, uống rượu, béo phì làm tăng stress oxy hóa (oxidative stress), dẫn tới biến đổi epigenome tinh trùng. Một nghiên cứu của Soubry (2018) trên Human Reproduction Update cho thấy hút thuốc làm tăng methyl hóa bất thường ở gen IGF2, ảnh hưởng tới tăng trưởng phôi.

3.4. Tuổi tác

Tuổi cao liên quan đến tích lũy thay đổi methyl hóa bất thường và đột biến soma ở tinh trùng. Theo Jenkins và cộng sự (2014) công bố trên Genome Biology, tinh trùng của nam > 40 tuổi có sự thay đổi methyl hóa ở hơn 1400 vùng gen so với nhóm < 25 tuổi.

4. Hậu quả của rối loạn thượng di truyền đối với khả năng sinh sản

• Giảm số lượng và chất lượng tinh trùng: Methyl hóa bất thường ở gen liên quan sinh tinh (VD: DAZ, PRM1) dẫn tới giảm sản xuất hoặc tinh trùng dị dạng.

• Giảm khả năng thụ tinh và phát triển phôi: Epigenome bất thường ảnh hưởng đến quá trình tái lập methyl hóa sau thụ tinh.
• Tăng nguy cơ bệnh ở thế hệ sau: Một số thay đổi thượng di truyền có thể truyền qua đời con, liên quan tới nguy cơ mắc bệnh tim mạch, đái tháo đường type 2 và rối loạn phát triển thần kinh.

5. Hướng nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng

• Xét nghiệm thượng di truyền tinh trùng để đánh giá nguyên nhân vô sinh không rõ nguyên nhân.
• Can thiệp lối sống và dinh dưỡng nhằm cải thiện epigenome.
• Nghiên cứu thuốc điều hòa methyl hóa ADN như một hướng điều trị hỗ trợ sinh sản.

Kết luận

Thượng di truyền là yếu tố quan trọng trong điều hòa sinh tinh và đảm bảo chất lượng tinh trùng. Sự thay đổi methyl hóa ADN, biến đổi histone và rối loạn RNA không mã hóa có thể gây vô sinh, giảm khả năng thụ tinh và ảnh hưởng đến sức khỏe thế hệ sau. Việc nhận diện các yếu tố môi trường, dinh dưỡng, lối sống và tuổi tác giúp định hướng chiến lược phòng ngừa và can thiệp. Trong thực hành lâm sàng, đánh giá thượng di truyền có thể hỗ trợ chẩn đoán và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp cho bệnh nhân nam vô sinh.

Tài liệu tham khảo

1. Hammoud, S.S., et al. (2009). Distinctive chromatin in human sperm packages genes for embryo development. Nature, 460(7254), 473–478.
2. Marques, C.J., et al. (2011). DNA methylation imprinting marks and DNA methyltransferase expression in human spermatogenic failure. PLoS ONE, 6(6), e20669.
3. Lambrot, R., et al. (2013). Low paternal dietary folate alters the mouse sperm epigenome and is associated with negative pregnancy outcomes. Nature Communications, 4, 2889.
4. Soubry, A. (2018). Epigenetics as a driver of developmental origins of health and disease: Did we forget the fathers? Human Reproduction Update, 24(5), 565–585.
5. Jenkins, T.G., et al. (2014). Age-associated sperm DNA methylation alterations: possible implications in offspring disease susceptibility. Genome Biology, 15(10), R243.